Produktet

Një zhvendosje reciproke e gjenit ABL1 në gjenin BCR rezulton në shprehjen e proteinës së bashkimit onkogjenik BCR-ABL1, e cila karakterizon leuçeminë kronike mieloide njerëzore (CML), një çrregullim mieloproliferativ i konsideruar pa ndryshim fatal deri në futjen e familjes imatinib të tirozinës kinazës. frenuesit (TKI).Megjithatë, pandjeshmëria e qelizave staminale CML ndaj trajtimit TKI dhe rezistenca e brendshme ose e fituar janë ende shkaqe të shpeshta për persistencën e sëmundjes dhe përparimin e fazës blastike të përjetuar te pacientët pas terapive fillestare të suksesshme.Këtu, ne hetuam një rol të mundshëm për kinazën MAPK15/ERK8 në autofagjinë e varur nga BCR-ABL1, një proces kyç për leukemogjenezën e induktuar nga onkogjeni.Në këtë kontekst, ne treguam aftësinë e MAPK15 për të rekrutuar fizikisht onkogjenin në vezikulat autofagjike, duke konfirmuar hipotezën tonë për një rol biologjikisht të rëndësishëm për këtë MAP kinazë në transduksionin e sinjalit nga ky onkogjen.Në të vërtetë, duke modeluar sinjalizimin BCR-ABL1 në qelizat HeLa dhe duke përfituar nga një model fiziologjikisht i rëndësishëm për CML njerëzore, p.sh. qelizat K562, ne demonstruam se autofagjia e induktuar nga BCR-ABL1 ndërmjetësohet nga MAPK15 përmes aftësisë së saj për të ndërvepruar me familjen LC3. proteinat, në një mënyrë të varur nga LIR.Interesante, ne ishim gjithashtu në gjendje të ndërhynim në autofagjinë e induktuar nga BCR-ABL1 me një qasje farmakologjike që synonte frenimin e MAPK15, duke hapur mundësinë e veprimit mbi këtë kinazë për të ndikuar në autofagji dhe sëmundje në varësi të këtij funksioni qelizor.Në të vërtetë, për të mbështetur realizueshmërinë e kësaj qasjeje, ne demonstruam se shterimi i shprehjes endogjene MAPK15 pengoi përhapjen e qelizave të varur nga BCR-ABL1, in vitro dhe formimin e tumorit, in vivo, duke siguruar kështu një lidhje të re "të barnueshme" midis BCR-ABL1 dhe CML e njeriut.