Produktet

Mutacionet e përsëritura të kinazës 2 (LRRK2) të pasura me eucinë janë shkaku më i zakonshëm i njohur i sëmundjes së Parkinsonit (PD).Karakteristikat klinike të LRRK2 PD janë të padallueshme nga PD idiopatike, me akumulim të α-sinukleinës dhe/ose tau dhe/ose ubiquitin në agregatet intraneuronal.Kjo sugjeron që LRRK2 është një çelës për të kuptuar etiologjinë e çrregullimit.Megjithëse humbja e funksionit nuk duket të jetë mekanizmi që shkakton PD në pacientët me LRRK2, nuk është e qartë se si kjo proteinë ndërmjetëson toksicitetin.Në këtë studim, ne raportojmë se mbishprehja e LRRK2 në qeliza dhe in vivo dëmton aktivitetin e rrugës ubiquitin-proteazomë, dhe se kjo përbën akumulimin e substrateve të ndryshme me mbishprehje të LRRK2.Ne tregojmë se kjo nuk ndërmjetësohet nga agregate të mëdhenj LRRK2 ose sekuestrimi i ubiquitinit tek agregatët.Është e rëndësishme që anomali të tilla nuk shihen me mbishprehjen e proteinës përkatëse LRRK1.Të dhënat tona sugjerojnë se LRRK2 pengon pastrimin e substratit të proteazomës në rrjedhën e sipërme të aktivitetit katalitik të proteazomës, duke favorizuar akumulimin e proteinave dhe formimin e agregatit.Kështu, ne ofrojmë një lidhje molekulare midis LRRK2, shkaku më i zakonshëm i njohur i PD, dhe fenotipit të tij të përshkruar më parë të akumulimit të proteinave.