Produktet

Mungesa e karbamoil fosfat sintetazës 1 (CPS1) për shkak të mutacioneve të CPS1 është një çrregullim i rrallë i ciklit të uresë autosomale recesive që shkakton hiperammonemi që mund të çojë në vdekje ose dëmtim të rëndë neurologjik.CPS1 katalizon formimin e karbamoil fosfatit nga amoniaku, bikarbonati dhe dy molekula ATP, dhe kërkon aktivizuesin alosterik N-acetil-L-glutamat.Mutacionet klinike ndodhin në të gjithë rajonin kodues CPS1, por kryesisht në familjet beqare, me pak përsëritje.Ne karakterizuam këtu mutacionin e vetëm të njohur aktualisht të përsëritur të CPS1, p.Val1013del, i gjetur në njëmbëdhjetë pacientë të palidhur me origjinë turke duke përdorur tipin e egër të etiketuar rikombinant ose CPS1 mutant të shprehur në sistemin bakulovirus/qelizor të insekteve.Reaksioni global CPS1 dhe reaksionet e pjesshme të sintezës së ATPase dhe ATP që pasqyrojnë, respektivisht, hapat e fosforilimit të bikarbonatit dhe karbamatit, u vlerësuan.Ne zbuluam se lloji i egër CPS1 dhe mutant V1013del treguan nivele të krahasueshme shprehjeje dhe pastërti, por mutant CPS1 nuk shfaqi aktivitete të rëndësishme të mbetura.Në modelin strukturor CPS1, V1013 i përket një vargu β shumë hidrofobik në mes të fletës β qendrore të nënfushës A të domenit të fosforilimit të karbamatit dhe është afër tunelit të parashikuar të karbamatit që lidh të dy vendet e fosforilimit.Studimet e haplotipit sugjeruan se p.Val1013del është një mutacion themelues.Si përfundim, mutacioni p.V1013del inaktivizon CPS1 por nuk e bën enzimën tepër të paqëndrueshme ose të patretshme.Përsëritja e këtij mutacioni të veçantë te pacientët turq ka të ngjarë të jetë për shkak të një efekti themelues, i cili është në përputhje me lidhjen e shpeshtë të ngjashmërisë së vërejtur në popullatën e prekur.